http://sfari.org/news-and-opinion/conference-news/2011/international-congress-of-human-genetics-2011/growth-factor-improves-autism-symptoms-in-mice L’IGF-1 améliore les symptômes de l’autisme chez des souris
Deborah Rudacille
Les souris dépourvues d’une copie de SHANK3, un gène associé à l’autisme et la déficience intellectuelle, montrent des améliorations marquées dans les transmissions de signaux au niveau du cerveau après avoir été traités à “l’insuline-like growth factor-1” (IGF-1), selon les résultats inédits présentés samedi lors du Congrès international des Génétique humaine, à Montréal, Canada.
L’expression imparfaite de SHANK3 empêche les synapses, les jonctions entre les neurones, de se former correctement. Cela conduit à un défaut de connexions entre les neurones. IGF-1 semble corriger ces déficits, permettant aux cellules nerveuses de communiquer normalement, explique Joseph Buxbaum, qui a présenté les résultats lors de la réunion.
“La synapse est immature chez ces souris», dit-il. “L’IGF-1 semble avancer le processus et elles deviennent des synapses à pleine maturité.”
Se basant sur ces résultats, les chercheurs sont prêts à commencer un essai clinique du médicament chez les enfants atteints d’autisme au début de l’année prochaine, dit-il. Parce que l’IGF-1 est déjà approuvé aux Etats-Unis pour une utilisation chez les enfants de petite taille, la Food and Drug Administration américaine a permis aux chercheurs de procéder directement à des essais cliniques pour son utilisation comme traitement de l’autisme.
IGF-1 inverse également les symptômes du syndrome de Rett, un trouble qui inclut des fonctionnalités de l’autisme, chez la souris 1. «Nous avons montré que l’IGF-1 régule de nombreux signaux différents qui peuvent affecter la fonction synaptique», explique Mriganka Sur, professeur de neurosciences à l’Institut de Technologie du Massachusetts, dont les travaux sur la souris ont conduit à des essais de l’IGF-1 pour le syndrome de Rett.
Lorsqu’il est administré par voie systémique, l’IGF-1 traverse la barrière hémato-encéphalique, ce qui est inhabituel pour une telle grande molécule, précise M. Sur. Une fois dans le cerveau, la molécule semble influencer la croissance des synapses.
Dans un essai d’innocuité et d’efficacité du médicament chez 12 filles atteintes de ce trouble, âgés de 2 à 12 ans, une équipe dirigée par Omar Khwaja à l’Hôpital pour enfants de Boston a découvert que le médicament ne semble pas avoir d’effets indésirables graves.
Qui plus est, après deux semaines de traitement, le médicament semble améliorer les fréquences respiratoire et cardiaque, qui sont anormales chez les enfants avec le syndrome de Rett, selon Khwaja, directeur du programme de syndrome de Rett au Centre hospitalier pour enfants de Boston.
“Les résultats sont certainement prometteurs», explique Khwaja. “Nous pensons que l’IGF-1 affecte un déficit fondamental dans l’autisme -. la maturation anormale de synapses”
Les chercheurs recrutent 30 autres participants pour une étude, qui débutera en Janvier 2012, qui va explorer pleinement les effets du traitement.
SHANK3 est situé dans la région chromosomique 22q13. Les délétions dans cette région conduisent au syndrome Phelan McDermid, caractérisé par une déficience intellectuelle extrême, un retard ou une absence de langage, des problèmes moteurs et une démarche particulière. Environ 80 % des porteurs du syndrome montrent aussi des caractéristiques d’autisme.
L’équipe de Buxbaum a initié le premier modèle de souris SHANK3 en Décembre 2010. Depuis, deux autres groupes ont également présenté des modèles de souris SHANK3, bien que chaque modèle montre un ensemble différent de déficits sociaux.SHANK3 est une partie de la densité post-synaptique, un complexe de protéines qui permet d’organiser les synapses. Deux autres protéines dans la même famille, SHANK1 et SHANK2, sont également impliqués dans la formation des synapses.
Il est prouvé que SHANK2 et SHANK3 fondent les bases pour le développement synaptique, dit Buxbaum. «Une fois qu’ils passent un certain seuil, SHANK1 arrive et verrouille la synapse».
Chez les souris qui ne font pas assez de SHANK3, la signalisation neuronale est perturbée. Plus précisément, il affecte des protéines appelées récepteurs AMPA, qui utilisent le glutamate (neurotransmetteur) pour créer des signaux excitateurs dans le cerveau. «Lorsque vous retirez un exemplaire [de SHANK3], les récepteurs AMPA ne se regroupent pas dans la densité post-synaptique», explique Buxbaum. Sans l’AMPA, la synapse ne peut pas créer les types de connexions robustes entre les neurones qui sous-tendent l’apprentissage et la mémoire.
Les études électrophysiologiques des tranches de cerveau dans le SHANK3 mutants montrent que l’IGF-1 contre-balance cela. «Si vous donnez de l’IGF-1 à des souris pendant deux semaines, à une dose clinique, vous obtenez une récupération complète et l’inversion de ces déficits,» dit Buxbaum.
Les chercheurs envisagent d’évaluer les effets de l’IGF-1 chez 30 enfants avec le syndrome de Phelan-McDermid, à la recherche d’amélioration des symptômes principaux de l’autisme.
Le groupe de Buxbaum prévoit également d’utiliser des mesures quantitatives pour évaluer l’effet d’IGF-1 sur deux des caractéristiques fondamentales de Phelan-McDermid syndrome – les déficits moteurs et les troubles du langage sévères. Par exemple, LENA, un processeur de langage numérique, détecte des modèles de discours distincts et peut mesurer les améliorations dans la parole.
Les enfants atteints du trouble ont aussi une allure distincte, déclare Alexander Kolevzon, directeur clinique du Seaver Autism Center à New York City et enquêteur pour l’étude.
«Tous ces enfants ont des troubles de la marche, un retard dans les différentes étapes de l’évolution motrice, et un faible tonus musculaire. Ce n’est pas une allure typique que l’on peut retrouver chez quelqu’un avec d’autres troubles, et elle a une réelle pertinence fonctionnelle », dit-il.
Les chercheurs envisagent d’utiliser un système de capture de mouvement en trois dimensions qui utilise des capteurs attachés aux articulations pour évaluer les améliorations dans la démarche.
M. Sur souligne que si des centaines de gènes sont impliqués dans l’autisme, la plupart affectent la fonction synaptique d’ une certaine façon. Tester un médicament qui est déjà approuvé pour l’utilisation chez les enfants et dont les effets sur la fonction synaptique dans des modèles de souris ont été montrés, est, dit-il, “une manière rationnelle d’envisager le traitement de l’autisme à court terme.” Références:
1: Tropea D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. Etats-Unis 106, 2029-2034 (2009) PubMed
2: Bozdagi O. et al. Mol. Autisme 1, 15 (2010) PubMed
3: Bangash M.A. et al. Cellule 145, 758-772 (2011) PubMed
4: Peca J. et al. Nature 472, 437-442 (2011) PubMed
Mis en ligne le 31 janvier 2012
